肿瘤标志物系列

甲胎蛋白(a-fetoprotein，a-FP AFP)

【临床意义】

1. 原发性肝细胞癌的诊断与鉴别诊断。当AFP200ug/L，持续8周，ALT正常，排除妊娠和生殖细胞恶性肿瘤，则倾向于原发性肝癌的诊断，阳性率达80%以上。

2. 少数肝硬化病例也有AFP增高，但都为一过性升高，持续时间大多不超过2个月。

3. 某些生殖系统和消化道恶性肿瘤，尤其是拌有肝转移时，AFP亦不见增高。

4. 手术切除后或介入治疗后，有效者AFP应降至25ug/L以下，若降低不多或降而复发，提示手术切除不干净或局部有复发的可能性。

5. 妇产科的卵巢内胚窦癌AFP明显升高，不仅用于诊断，而且用于疗效观察和预后判断。

6. 用于鉴别正常妊娠与绒癌，后者不增高，先兆流产降低，预后不良的稽留流产，AFP偏高。

AFP在诊治指南中的应用

美国国家综合癌症网（NCCN）的肝癌临床实践指南、美国肝病研究协会（AASLD）HCC临床治疗指南、 英国胃肠病学会（BSG）治疗指南、 美国外科学院（ACS）制定的共识，四项国际指南以循证医学证据作为依据都肯定了血清甲胎蛋白（AFP）在HCC的早期筛查和早期监测中的价值 指出：对于≥35岁的男性，具有HBV和（或）HCV感染，嗜酒的高危人群，一般是每隔6个月进行一次AFP和肝脏超声检查。

对AFP> 400 μg/L而超声检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应作CT和（或）MRI等检查。如AFP升高但未达到诊断水平，除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外，还应密切追踪AFP的动态变化，将超声检查间隔缩短至1~2个月，需要时进行CT和 （或）MRI检查。若高度怀疑肝癌，建议做DSA肝动脉碘油造影检查。

癌胚抗原(Carcinoembrynic antigen，CEA)

【临床意义】

年长或吸烟者血清中平均CEA浓度稍高于年轻人或不吸烟者。非恶性的情况下，以下疾病常可引起CEA增高：肝炎，酒精性肝硬化，胰腺炎，结肠直肠炎症疾病如溃疡性结肠直肠炎，憩室炎以及肺炎等。

CEA用于鉴别诊断的价值有限，因为在临床类似于结肠直肠癌的非恶性病患者中阳性率过高。在胰腺癌中，CEA通常在晚期才有异常，CA199要优于CEA。大部分甲状腺髓样癌患者血清CEA浓度上升，而五肽胃泌素激发试验后测定降钙素更为敏感和特异。在其他一些未转移的原发肿瘤中，由于灵敏度和特异性的限制，CEA不适合用于鉴别诊断。

在肝肿瘤的鉴别诊断中，除影象学检查外，CEA可作为一种附加手段，尤其是连续测定时。约一半的结肠直肠癌、胰腺癌并拌有肝转移的患者血清CEA水平高于参考范围上限的8-10倍，6%的原发性肝癌患者CEA浓度可达此水平。非恶性的肝疾病中极少见此种情况。

在结肠直肠癌中测定CEA作为预后指标，还能用于诊断手术后有无癌组织残留。在一定的肿瘤分期(TNM分期)范围内，术前CEA浓度可作为预测值。一般而言，CEA浓度高的肿瘤预后较差。若欲区分增高CEA是由原发性肿瘤引起还是由远处转移引起，可在术后随访中通过连续(术后每隔6-8周)测定CEA而判断。术后CEA没有降到参考范围内反而上升，高度预示可能残留癌组织。

癌胚抗原（CEA）在诊治指南中的应用

  NACB（美国临床生物化学学会）和EGTM（欧洲肿瘤标志物组织）关于CEA在结肠直肠癌临床中应用的建议：

a.不建议用CEA检测进行结肠直肠癌的筛查

　b.在结肠直肠癌病人外科手术前进行CEA检测有助于评价病人的病理状况和确定治疗方案

　c.手术后不应立即进行CEA的检测

　d.肝转移的肿瘤切除手术后，可以将CEA的检测结果作为临床指标　

e.可以在治疗过程中进行CEA的检测以对治疗应答和病情的发展进行监控。

前列腺特异性抗原（Prostate specific antign ，PSA）

【临床意义】

PSA检测已被广泛应用于临床，成为早期诊断和筛查前列腺癌的重要手段之一，是前列腺癌最具有特异性的指标。患前列腺癌时有一定比例的患者PSA水平明显升高，故检测血清中PSA对病情的预后有一定的临床价值，当病情缓解时，血PSA水平下降，当病情恶化时，PSA水平增高。慢性前列腺炎和单纯前列腺肥大有时可出现轻度升高，此时应密切结合临床，综合判断。PSA升高≠前列腺癌

当血清总PSA水平为4～10ng/ml，而DRE（直肠指检）阴性时，建议使用游离PSA百分含量帮助区分BPH（良性前列腺增生）和前列腺癌，但需对各种情况下的游离和总PSA检测结果的医学判定界线进行验证。

PSA在诊治指南中的应用

1、 NACB和EGTM同意美国癌症协会关于前列腺癌的诊断建议，不能单独使用PSA，而应结合DRE对疾病进行评价

2、对于很小的肿瘤，PSA的检测会给出矛盾的结果，不建议使用低的Cut-off值（2ng/ml）。

3、NACB强调每次PSA的分析测试应使用年龄和种族特异性参考值范围，而EGTM不建议使用年龄特异性参考范围。

4、当血清总PSA水平为4～10ng/ml，而DRE（直肠指检）阴性时，建议使用游离PSA百分含量帮助区分BPH（良性前列腺增生）和前列腺癌，但需对各种情况下的游离和总PSA检测结果的医学判定界线进行验证。

5、建议在前列腺挤压前以及前列腺炎愈合数周后抽取血样。

游离前列腺特异性抗原（f-PSA）

【临床意义】  

现在监控前列腺癌的方法主要是测T-PSA含量，T-PSA血清水平大于4ng/ml强烈提示前列腺癌的可能性，但是，T-PSA的升高也可能是良性前列腺增生或是前列腺炎，这就导致了临床检测结果出现一定比例的假阳性，用以解决此问题的方法即同时检测F-PSA的水平。所以，一般情况下与总PSA同时检测，以便应用F/T比值对前列腺癌与良性前列腺疾病进行鉴别诊断，对前列腺癌的预后判断与疗效监测也有重要的临床意义。在筛选普查时，希望能有较高的特异性，宜选择F-PSA/T-PSA比值> 20%作为良性的临界值，其特异性可达到90%，在良、恶性鉴别诊断时，低比值多为恶性，高比值多提示良性。

癌抗原CA 125（Cancer antigen125，CA125）

【临床意义】

CA125适用于对接受治疗的卵巢癌病人进行治疗评估和病程监测。术后CA125水平与肿瘤体积相关，可以作为临床表现的预后提示。据报道，CA125超过35U/mL的病人复发的危险性最高。

据文献报道，在二探术之前，CA125水平大于35U/mL 的病人很可能在手术时存在肿瘤，或者以后复发疾病。但是，在二探术之前CA125水平小于35U/mL并不能确定病人不存在剩余肿瘤。在二探术后测定的CA125水平为临床提供了相当有效的提示。

连续测定CA125水平可以反应疾病进展或好转。CA125的变化率也具有高预后性。CA125水平的快速下降提示患者对治疗有积极良好的反应。在初期化学疗法的第三疗程后升高的CA125水平则提示预后不良。

作为一种诊断方法，单独检测CA125水平不足以确定疾病存在或疾病程度。恶性盆腔肿块病人手术前的CA125水平不能提示有关肿块直径或组织学分级的任何信息。但在绝经后的女性病人中，结合超声波扫描术和CA125水平检测，可以区分良性盆腔肿块和恶性盆腔肿块。

某些处于良性病症状态(如肝硬化、急性胰腺炎、子宫内膜异位症、盆腔炎、月经、妊娠的头三个月)的病人，也会出现CA125升高。在1-2%的健康献血者中，也发现存在升高的CA125水平。

CA125 在诊治指南中的应用

因CA125进于早期疾病缺乏灵敏度（仅有50%的Ⅰ期病人CA125升高）和特异性。EGTM的指导原则建议不要使用CA125进行卵巢癌大规模的人 群普查和偶发病例的检查。如果病人血清CA125的水平是基线水平的两倍，就应立即进行物理检查、TVS和CT检查。这些检查中的任何异常都提示需要进行 腹腔镜检查和腹腔手术。

CA125对绝经后妇女的初发和恶性盆腔肿块的区别诊断很有帮助。

在首次细胞减少手术（cytoreductive surgery）后以及细胞毒化疗过程中，CA125水平降低的速度在许多病例中作为独立的预后因子以及帮助医生做出合适的决定：是否在后续的治疗中增加化疗。在治疗手术和细胞毒化疗以后，应每3个月测定CA125，若CA125高于35U/ml，或高于本人的基线水平，应进行进一步检查及可能的腹腔镜检 查，以了解病人是否需要再进行化疗。

癌抗原CA 15-3（Cancer antigen15-3，CA15-3）

【临床意义】

CA153是高浓度多态糖蛋白，属于粘蛋白类，是MUC-1基因产物。转移性乳腺癌通常与癌症有关的循环抗原（如CA153）有关。在工业化国家，每10个妇女中预计有1人在一生某个时候会诊断患有乳腺癌。在美国，1997年估计新增184600例乳腺癌，预计44700例乳腺癌死亡。大多数最新诊断为乳腺癌病症的妇女只显示局限性病灶（5年存活率是96%），42%诊断为乳腺癌的妇女有乳腺外疾病，对于这些妇女，局限性病灶妇女的5年存活率是76%，而有远端转移的妇女的5年存活率是20%。大多数乳腺癌死亡是由于疾病发展和扩散引起的。尽管乳腺癌有众多治疗方法，但大多数乳腺癌通常没有特效药，要求二线和三线的治疗控制。利用循环肿瘤标志物（如CA153），可监视治疗反应和显示上述疾病状态，是治疗以上病人的有效手段。由于CA153水平变化与临床状态之间存在直接关系，因此通过连续测定方法监视疾病过程和治疗反应是最有效的手段。在已知有转移的病人中CA153水平降低说明治疗有效；反之CA153水平升高则说明治疗受到抵抗，病情有进展，需要进一步临床评估和正常监视。近来已经证明，当没有临床疾病证据和病人的CA153水平升高到正常上限以上时，是疾病复发的早期指征。在II期和III期乳腺癌症状缓解病人的血清中，CA153升高水平为复发提供了83.3%的阳性预报值，在临床确定疾病复发之前的前导时间平均为5.3个月。

CA153在诊治指南中的应用

NACB指南指出大量的研究结果确立了CA15-3用于乳腺癌转移的检测优势。现已用于60～80%乳腺癌转移病人的评价。研究结果表明，CA15-3 可用于乳腺癌病人治疗过程中病情的进程和消退的监测。EGTM的指导原则建议同时使用CA15-3和CEA来提高临床检测的灵敏度。在临床上同时使用 CA15-3和CEA比单独使用CA15-3能够检测出更多的早期复发肿瘤患者。目前CA15-3主要用于监测乳腺癌的活动。以后的工作是要制订出 CA15-3对治疗和预后随访监测临床意义的指导原则。

糖链抗原19－9（Carbohydrate antigen19-9，CA19-9）

【临床意义】

CA199是一种与肿瘤相关的抗原，该抗原可以与人结肠癌细胞系免疫反应产生的抗体起反应。尽管该抗体来自与结肠癌细胞系，研究表明CA199在诊断和治疗胰腺肿瘤方面比结肠肿瘤更有效。与其它血清学指标比较，CA199同样也是更敏感和特异的胰腺癌标志物。

在正常病人或良性疾病病人的血液中发现存在非常少的抗原，但大多数胰腺癌病人的CA199水平却出现升高。尽管CA199水平升高并非胰腺癌的突出特征，但CA199测试是目前区分良性胰腺疾病与恶性胰腺疾病唯一最有效的血液测试。当CA199检测与影像学分析(如超声波扫描术或计算机X线断层造影[CT])结合时，获得了更高的诊断灵敏度。该结合适用于诊断被怀疑患有胰腺癌的病人(尽管影像学分析的结果为“阴性”或“不确定”)。

胰腺切除术是否成功和手术后预后可以利用血清CA199水平来评价。Steinberg发现，在CA199水平大于1000U/mL的病人中，96%的肿瘤是不可行手术的。手术后CA199水平正常的病人比不正常的病人存活时间更长。在X射线照相或临床调查结果之前，连续测定的CA199水平可用于预测疾病复发情况。

CA199也可以用来检测胆管、肝细胞、胃、结肠、食道和非胃肠道肿瘤(但该方面的应用越来越少)。CA199最有效的还是作为胰腺癌的标志物。

β2-微球蛋白（β2-MG）

【临床意义】  

尿样中β2-MG的含量是反映近端肾小管重吸收功能受损的灵敏而特异的指标。尿液β2-微球蛋白的检测被认为是衡量糖尿病患者轻度肾功能减退和疗效观察的一项简便、精确而又敏感的方法，有助于鉴别上、下尿路感染。

1、问：β2-M G检测样本是尿样还是血样？

答：样本类型为尿样。

2、尿样是否需要特殊处理？

答：若尿样出现混着或沉淀建议对尿液进行离心。离心转速在1000-1500转左右，离心时间为5-10分钟。

人绒毛膜促性腺激素 (HCG)

【项目综述】

 HCG是胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素，相对分子质量为39KDa，由237个氨基酸组成，其分子包括α、β链（亚单位），通过电荷和离子键相互作用结合在一起，半衰期12～20h。活性HCG约从受精后6～8天开始分泌，9～16天在孕妇尿中即可测出，随着受精卵的发育，其浓度逐渐增加（可呈指数倍增长），约在妊娠的第10周达高峰（自上次月经停止期计算），11～16周有所下降，约至峰值的1/5，此后基本稳定至分娩。产后1周左右血中HCG基本消失。

【临床意义】

 由于妊娠及胎盘滋养层细胞肿瘤均分泌HCG，所以检测标本中HCG的含量，可辅助诊断妊娠、先兆流产、宫外孕、并可用于葡萄胎和绒毛膜癌等疾病的疗效观察。

HCG是妇科肿瘤和非精原性睾丸癌的标志物。

铁蛋白（Ferritin）

【临床意义】

1. 诊断缺铁性贫血及判断缺铁性贫血的疗效及控制铁剂的用量。

2. 鉴别诊断缺铁性贫血与慢性感染疾病(ACD)所致的贫血，并判断慢性感染性贫血是否铁贮量不足，合并缺铁性贫血。

3. 鉴别不同性质的贫血，如再生障碍性贫血及巨细胞贫血等及判断这些贫血在治疗过程中是否出现贮备不足而予以及时补充铁剂。

4. 用于预防医学，营养学调查，特别是对于缺铁性贫血发生率高的人群(儿童及孕妇)，判断该人群的需铁量，对饮食中铁进行合理的补充。

5. 检查溶血性贫血及大失血者的铁贮量。

6. 诊断原发性及继发性血色沉着病。

7. 许多恶性肿瘤铁蛋白升高，可作为一种肿瘤标志物。

常见问题：

一、肿瘤标志物检测的影响因素有哪些？

㈠ 分析前

1. 标本采集对检测结果的影响:

⑴ 前列腺按摩、前列腺穿刺、射精、导尿和直肠镜检查后，血液PSA和PAP值可升高(宜在此操作过后一周取样）；

⑵ 肝、肾功能异常和胆道排泄不畅、胆汁淤滞等均可造成如CEA、ALP、GGT等浓度增高。

⑶ 某些药物会影响肿瘤标志物的浓度，如抗雄激素治疗前列腺癌时可抑制PSA产生，导致PSA假阴性结果。

⑷ 唾液和汗液污染标本可使鳞状上皮细胞癌相关抗原（SCC）、CA19-9浓度升高，CEA也会轻度升高。

2.标本保存对检测结果的影响:

⑴ 血液标本采集后应及时离心，若从采血到血清分离的间隔时间﹥60min， NSE浓度会从血小板中释放而增高；保存於4℃冰箱中，24小时内测定；如在2～3个月内测定，则应-20℃保存，避免反复冻融。

⑵ 酶类和激素类肿瘤标志物不稳定，易降解，应及时测定或低温保存。

⑶ 由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性烯醇化酶（NSE），因此，样本溶血可使血液中NSE浓度增高（RBC中有大量的NSE，1%的溶血可使血清NSE升高5ug/L)。

 黄疸血样本，会引起PSA的检测值升高。

㈡ 分析中    

1.测定方法和试剂对检测结果的影响：

  从方法学来看，肿瘤标志物测定方法很多，有放射免疫测定法，酶联免疫测定法，化学发光免疫测定法等，每种测定方法有自己的精密度和重复性，但手工操作的方法重复性较差，误差比较大，操作时要特别认真；用自动化仪器进行测定，重复性好，误差小。

有研究报道，使用12种不同的CEA试剂盒检测某一混合血清中CEA的浓度，结果其差异超过100%。导致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化，包括缺乏统一的抗原、抗原成分、校正品和参考方法等。因此，在工作中要尽量使用同一种方法，同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。

2. 交叉污染对检测结果的影响：

  当测定非常高浓度标本时，交叉污染成为一个导致假阳性的潜在问题。所以应不时地复查有无标本被交叉污染。

3. 嗜异性抗体对检测结果的影响：

  大多数肿瘤标志物的测定中常使用一对鼠单克隆抗体来与肿瘤抗原反应，如果病人血清中存在嗜异性抗体（特别是人抗鼠抗体），它可能在两种鼠单克隆抗体间起“桥梁”作用，导致在无抗原的情况下，出现肿瘤标志物浓度增高的假象。

㈢ 分析后：        

1．参考值范围：不同标本如血液、尿液、胸、腹水等，必须有不同的参考值，不同地区、不同人群、不同方法、不同试剂和设备应建立自己的参考值范围。

2．病人基础测定值的变化，对于结果的分析极有价值。故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个阶段肿瘤标志物含量的变化，最好画一张肿瘤标志物含量的变化的曲线图，以便综合分析。

3．一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后，上升或下降25％都有临床价值。对于测定结果特别异常的标本必须复查，以防测定误差。

4．由于肿瘤标志物测定其临床意义的特殊性，必须加强与临床的交流和沟通当改变肿瘤标志物检测方法和试剂时，必须通知临床，否则会影响结果的判断

5．必须知道肿瘤标志物的半寿期（手术后降到一半所需的时间），这有助解释某些肿瘤标志物，如AFP和hCG 的浓度变化，对于临床疗效判断有重要意义。

----摘自《肿瘤标志物分析前及分析后的影响因素 》湖北省肿瘤医院  雷旦生

二、影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素有哪些？

1．肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目：肿瘤越大细胞越多，肿瘤标志物的浓度越高。

2．肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度：肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快，血液循环中肿瘤标志物的浓度越高。

3．肿瘤组织的血液供应好坏：若血液供应差，血液循环中肿瘤标志物的浓度低。

4．肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度：肿瘤细胞坏死后，释放出大量肿瘤标志物，使肿瘤局部和血液中肿瘤标志物的浓度升高。

5．肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期：肿瘤细胞分化程度越差，恶性程度越高，越晚期，产生的肿瘤标志物越多。

6．肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物：有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物，则在血液和体液中就检测不到。

7．肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度：

若肝、肾功能差，排泄速度慢，则肿瘤标志物在体内可异常升高。

                                                     ------摘自《医学教育网》

三、查出肿瘤标志物高，不一定是癌吗？

肿瘤标志物是用于反映恶性肿瘤是否存在的一类生化物质。理想情况下，一旦增高就应该可以确诊患了恶性肿瘤，即灵敏度应100％；如果正常则又可以肯定地排除恶性肿瘤，即特异性100％。

但实际上，目前没有一个肿瘤标志物能完全符合这样的定义和达到这样的目标。也就是说，肿瘤标志物增高，并不表明一定患了恶性肿瘤，而肿瘤标志物不增高，也并不表明一定没有患恶性肿瘤。

既然是这样的情况，为什么医生还要人们检查肿瘤标志物呢？在临床上，肿瘤标志物首先是用于已知恶性肿瘤患者的预后分析，如分析恶性程度、侵袭性、扩散情况、生存期等；其次，对那些治疗前增高的肿瘤标志物，可用于治疗期间的疗效评估、决定是否更改治疗方案、诊断有无残留，随访期间用于诊断复发；再次，对有明确肿块或转移的患者可用于肿瘤来源的辅助诊断、肿瘤分类；最后，仅个别肿瘤标志物可用于体检时筛查和早期诊断相应的肿瘤。----摘自《医学界检验频道》

四、肿瘤标志物增高，你该怎么办？

许多肿瘤标志物在怀孕妇女中也低度增高，甚至有些育龄妇女是在体检中因肿瘤标志物增高才发现是怀孕所致。但是，需要注意的是，持续、大量的肿瘤标志物增高，需警惕同时伴有癌症。

此外，医院的标本质量、操作因素、试剂种类和方法学问题等也将影响肿瘤标志物测量结果的精确度。因此，体检者如遇肿瘤标志物增高，可到肿瘤医院就诊，医生首先会对其正常值范围、增高幅度、个人症状和该肿瘤标志物的特点进行综合分析

一般地说，对稍高于正常值上限但无明显可疑症状，或特异性非常低的肿瘤标志物低度增高，可在适当调理、休息后，在肿瘤医院一个月复查一次，如继续在原值范围波动，或有增高趋势，应针对同一项目同时在肿瘤医院和其他医院复查。如继续增高，医生会仔细排查，必要时需要做CT、PET/CT等检查。

若肿瘤标志物反复上下波动，但总体没有继续增高的趋势，此时，患者不必过分紧张。

总之，临床证实，部分肿瘤标志物可以筛查和早期诊断相应肿瘤，为此，建议从事高污染工作和进入高危年龄者应每年检查一次，有肿瘤家族史者应提前跨入体检行列。----摘自《医学界检验频道》