艾滋病合并结核病诊治现状

　艾滋病 (AIDS) 是由人类免疫缺陷病毒 (HIV) 引起的一种以免疫功能缺陷为主要表现的传染病。机体感染 HIV 后经过急性感染期、无症状期后，最后进入 AIDS 期，临床上患者主要表现为各种机会感染和肿瘤。其中，结核病 (TB) 是 AIDS 患者最为常见的机会感染之一，也是 AIDS 患者死亡的重要原因 [1]。相对于非 AIDS 患者，AIDS 合并 TB(AIDS/ TB) 患者的诊治更为复杂 [2] ：HIV 与结核分枝杆菌(MTB) 之间存在相互影响；抗病毒治疗 (antiretroviral therapy，ART) 和抗结核治疗之间存在相互影响，药物之间存在相互作用，药物不良反应可能增加 ；合并感染者在 ART 过程中还可出现 TB 相关性免疫重建炎症综合征 (immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)，影响和干扰临床诊治。因此，临床医生需要重视 AIDS/TB 的特殊性，不可将用于普通 TB 患者的诊治理论简单套用于合并感染患者中。本文就 AIDS/TB 患者的诊治进行介绍，强调合并感染者的特点及临床诊治中的特殊性。

1 AIDS 与 TB 的相互影响

  HIV 感染是 TB 发病的独立危险因素，HIV 与 MTB 合并感染者比 HIV 阴性 MTB 感染者发生 TB 的危险性显著增加。AIDS 合并潜伏性结核感染 (LTBI) 者年活动性 TB 发病率为 3%~16%，而非 AIDS 患者合并 LTBI 终生活动性 TB 发病率为 5%[3-4]。在疾病进展过程中，两者相互影响，活动性结核是 AIDS 病情加重的因子之一，HIV 是潜在 MTB 感染再激活或再感染的重要因素。

  TB 疫情因直接督导短程化疗 (directly observed treatment short course chemotherapy，DOTS) 的广泛实施而得到有效遏制，而近年来 AIDS 疫情的蔓延导致 TB 疫情再次面临严峻的形势。TB 疫情的蔓延在很大程度上是 AIDS 疫情所推动 [5]。AIDS 疫情的蔓延导致了 TB 的流行和 TB 相关死亡，尤其是在非洲东部和南部地区。据世界卫生组织 (WHO) 发布的全球 TB 疫情报告，2012 年 13% 的 TB 患者为 HIV合并感染者，其中 75% 的合并感染病例来非洲 [6]。在 TB 患者中，非洲 TB 患者中合并 HIV 感染比例最高，2012 年在进行了 HIV 检测的 TB 患者中，43%的 TB 患者为 HIV 检测阳性。一项荟萃分析显示， HIV 与 TB 合并感染率为 23.51%[7]，非洲、亚洲、欧洲、拉丁美洲和美国 TB 与 HIV 合并感染率分别为31.25%、17.21%、20.11%、25.06% 和 14.84%，这些合并感染率与当地 HIV 流行率呈正相关，这项研究还发现以 HIV 患者或 TB 患者来计算，合并感染率差异无统计学意义。此分析说明 HIV 与 TB 合并感染是严重影响公众健康的公共卫生问题。

　　我国是 TB 高负担国家。一项荟萃分析显示，中国大陆 HIV 阳性患者中 TB 的患病率为 7.2%，但在处于 AIDS 期的 HIV 患者中 TB 患病率为 22.8%[8]。尽管 ART 在临床的广泛应用使 AIDS 机会感染明显减少，但 TB 仍是我国 AIDS 患者最为常见的机会感染之一，也是我国 AIDS 患者死亡的重要原因 [1]。我们的一项调查表明我国新确诊的 AIDS 患者中 TB 的患病率高达 30%( 未发表的数据 )。TB 和 AIDS 是影响我国公众健康的两大传染病，鉴于我国高 HIV 与 TB 合并感染率，临床医生应注意在 HIV 患者和 TB 患者中筛查 HIV 与 TB 合并感染者。

2  AIDS/TB 的诊断

2.1  AIDS/TB 临床特点 AIDS 患者机会性感染谱与患者 CD4+ T 淋巴细胞计数水平有关，多数机会性感染发生于 CD4+ T 淋巴细胞计数水平极低者中。然而，AIDS 患者不论 CD4+ T 淋巴细胞计数为多少均可并发 MTB 感染 [9]。在 TB 流行区，部分 AIDS 患者在较高的 CD4+ T 淋巴细胞计数时出现 TB，而在 TB 发病率较低的地区，患者通常在 HIV 感染的晚期阶段出现 TB。TB 的临床表现与 AIDS 患者免疫抑制程度有关。CD4+ T 淋巴细胞计数 >250×10-6/L 的 AIDS/TB 患者临床表现与发生于非 HIV 感染 TB 的临床表现类似，病变大多局限于肺部。CD4+ T 淋巴细胞计数 <200×10-6/L 患者易发生肺外结核或播散性疾病，当 CD4+ T 淋巴细胞计数 <50×10-6/L 时，肺外 TB( 结核性胸膜炎、心包炎及脑膜炎 ) 极常见。AIDS 患者累及多器官病变时应考虑 TB 的可能。

　　发生于 CD4+ T 淋巴细胞计数水平极低 AIDS 患者的 TB 可出现严重的系统性疾病的表现 ：高热、病情快速进展以及败血症表现 [9]。这类发生于免疫极度抑制患者中的 TB 的影像学表现也有其特殊性 ：下叶、中叶、间质性和粟粒性病变多见，而空洞少见；胸内淋巴结肿大多见，常伴纵隔受累，而肺门淋巴结肿大少见 ；部分 AIDS/TB 患者，肺部影像学可完全正常 [9]。

 TB 的病理学表现也与患者免疫功能相关 ：发生于免疫功能接近正常的患者，TB 可形成完整的肉芽肿性病变，而发生于免疫功能极度抑制的患者，肉芽肿病变形成较差甚至完全缺乏 [9]。

2.2  AIDS/TB 的诊断AIDS/TB 的诊断需要结合临床表现、辅助检查、病理学检查以及影像学检查结果来进行综合判断，尤其要注意发生 HIV 感染者的 TB 在临床表现以及诊断方面有其自身特点，不能将一般 TB 的诊断方法简单地套用于 AIDS/TB 的诊断中，在进行诊断时应注意患者的免疫功能状态，CD4+ T 淋巴细胞计数较高的患者的表现与普通 TB 患者类似，而 CD4+ T 淋巴细胞计数很低的患者常表现为肺外 TB。抗酸染色涂片和培养仍是确诊 TB 的主要方法。

3  AIDS/TB 的治疗

3.1  AIDS/TB 治疗的复杂性AIDS/TB 的治疗涉及到 ART 和抗结核治疗，其治疗远比单纯 TB 患者复杂，合并感染者治疗的复杂性主要表现 ：(1) 抗病毒药物与抗结核药物存在着相互作用，如利福平 (RIF) 与非核苷类反转录酶抑制剂 (NNRTI) 或蛋白酶抑制剂 (PI) 之间的相互作用，影响抗结核和抗病毒疗效。(2) 两种疾病同时治疗可能会降低治疗的依从性，增加药物的不良反应。(3) 两种疾病同时治疗使患者的药物负担增加，毒副反应叠加。(4)ART 是 AIDS 患者主要的治疗措施，合并感染者接受 ART 后患者可能会出现 IRIS，影响和干扰患者相关疾病的诊治。(5)AIDS 合并分枝杆菌感染中很大一部分为非 MTB 感染，临床上难以与 TB 相鉴别 [2]。

3.2  AIDS/TB 患者的抗结核治疗AIDS 患者 TB 的治疗原则与非 AIDS 患者相同，早期诊断和治疗对于改善患者预后至关重要 [2]。AIDS/TB 抗结核治疗的最佳疗程目前尚存在争议。一些研究显示，AIDS/ TB 患者对于 6 个月的抗结核治疗反应良好，抗结核治疗的失败率和复发率与非 AIDS 患者相当，但晚期 AIDS 患者抗结核治疗的疗程是否也为 6 个月目前尚缺乏循证医学依据。另一项研究显示，在 AIDS/TB 患者中，6 个月疗程较 9 或 12 个月疗程的 TB 复发率要高。对于绝大多数患者而言，6 个月的疗程是足够的，对抗结核治疗的反应延迟 ( 即在抗结核治疗 2 个月后仍有 TB 相关临床表现或者 MTB 培养仍为阳性 ) 或 X 线胸片上出现空调的 TB 患者，抗结核治疗疗程应延长至 9 个月。

　　尽管非 MTB 感染在 AIDS 合并分枝杆菌感染中占有较高比例，但 TB 仍占多数。因此，对于抗酸染色阳性的患者通常按照 TB 进行治疗，但是对于治疗反应差或病变累及肝脏、骨髓、脾脏、腹腔等多个部位的患者应注意非 MTB 病的可能，必要时可联用抗非 MTB 的药物。

　　由于发生与 AIDS 患者的 LTBI 极易进展为活动性 TB，因此对于 AIDS 合并 LTBI 者，建议给予预防性治疗。LTBI 预防性治疗的药物可选用异烟肼或 RIF[2]。需要主要在进行 LTBI 预防性治疗之前应除外活动性结核的诊断。

3.3  AIDS/TB 患者的 ART 对于 HIV 与 TB 合并感染者 ART 的主要问题是 ART 的时机 ( 即在抗结核治疗后多长时间给予 ART)，以往指南常建议根据患者 CD4+ T 淋巴细胞计数来决定 ART 的时机。为了减少 MTB 的空气传播性，抗结核治疗应尽早进行，早期 ( 在抗结核治疗后的 2~4 周内 ) 进行 ART 有助于阻止 HIV 疾病的进展，但同时有可能增加药物的不良反应以及 IRIS 的发生率，严重时需要停止 ART 和抗结核治疗。南非的一项研究表明，对于 AIDS/ TB 患者，早期 ART( 在抗结核治疗期间尽早开始 ART) 有助于降低合并感染者的病死率 [12]。一项研究显示 , 在 CD4+ T 淋巴细胞计数≤ 200× 10-6/L 的患者，早期 ART( 在抗结核治疗后 2 周开始 ) 有助于提高合并感染者的生存率 [13]。然而，另一研究却未能显示早期 ART 可降低合并感染患者的病死率，但该研究仍显示在 CD4+ T 淋巴细胞计数 <50×10-6/L 的患者，早期 ART 有助于降低合并感染者病死率以及 HIV 相关性疾病的发生率 [14]。近年研究提示，对于 AIDS/TB 患者均建议给予 ART，且建议尽可早地进行 ART[15]。目前美国抗病毒指南建议的治疗时机如下 ：对于 CD4+ T 淋巴细胞计数 <50×10-6/L 的患者，应在抗结核治疗 2 周内开始 ART ；CD4+ T 淋巴细胞计数≥ 50×10-6/L 的患者，如病情较严重，需要在抗结核 2~4 周内 ART，如病情较轻，则可在抗结核 2~4 周后再开始 ART，但也应在抗结核 8~12 周内开始 ART。

 HIV 与 TB 合并感染者的治疗应注意药物间相互作用 [2]。利福霉素是短程抗结核治疗方案中的基本药物，但是利福霉素与常用抗 HIV 药物，即 PI 和 NNRTI 之间存在相互作用，对肝脏 P450 酶系统的诱导作用导致药物代谢发生改变。在目前临床应用的利福霉素中，RIF 是最强的肝脏 P450 酶诱导剂，利福布丁的诱导作用明显低于 RIF。尽管利福霉素与抗病毒药物存在相互作用，但利福霉素仍需应用于接受 ART 的 AIDS/TB 患者中。RIF 或利福布丁均可与 NNRTI 合用，利福布丁可以与 PI 或 NNRTI( 除地拉韦定 ) 合用，但在某些合用方案中利福布丁和抗病毒药物的剂量可能需要进行调整。依非韦伦 (EFV) ＋ 2 个 NNRTI 的抗病毒方案与 RIF合用时仍能取得良好的抗病毒疗效。RIF 不能与奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、阿扎那韦及增强型蛋白酶抑制剂合用。WHO 抗病毒指南建议 HIV 与 TB 合并感染者选择含 EFV 的 ART 方案。

3.4  TB 相关性 IRISAIDS/TB 患者接受 ART 时，由于其免疫系统对炎症反应能力的加强，在最初的几个月内 ( 通常发生于 ART 后的 1~6 周 )，其 TB 的症状可能加重。AIDS/TB 患者中 IRIS 发生率为7%~36%，在 CD4+ T 淋巴细胞计数 <50×10-6/L 的患者中较为常见 [2]。除了发热外，患者可有胸膜浸润或者新 TB 灶的出现，同时纵隔淋巴结或外周淋巴结肿大，皮肤或内脏出现结核脓肿、结核性关节炎或骨髓炎等。即使在 ART 前已经进行了积极的抗结核治疗，仍无法避免 TB 相关性 IRIS 的发生。 AIDS 患者出现 TB 相关性 IRIS 可使病情加重甚至死亡。对于轻度的 IRIS 可使用非甾体类解热镇痛药物进行治疗，无需调整抗病毒和抗结核治疗方案，对于重度 IRIS 患者可使用激素进行治疗。