桂徐蔚，沙 巍
作者单位：同济大学附属上海市肺科医院结核病临床诊疗中心，上海市结核病（肺）重点实验室，上海 200433. DOI：10.7504/nk2015070107
摘要 ：近十年来，糖尿病患者的不断增长对全球结核病的控制造成了威胁，糖尿病患者代谢紊乱、营养不良、免疫功能损害是易并发肺结核的主要原因，合并糖尿病的肺结核患者症状严重，病情进展迅速，治疗效果欠佳，因而有必要在糖尿病和肺结核患者之间进行双向筛选，重视合并糖尿病肺结核患者的早期发现，早期诊断和规范治疗将有助于降低肺结核的发病率，对全球结核病的控制做出重要贡献。
关键词 ：肺结核 ；糖尿病
目前估计，全球有 2.85 亿的糖尿病患者，2030 年将达到 4.39 亿 [1]，同时有 960 万至 1360 万的结 核患者，每年死亡 110 万至 170 万 [2]。糖尿病患者的不断增长对全球结核病的控制造成了威胁。从 1994 年起实施的直接督导短程化疗 (DOTS) 策略已将肺结核的治愈率提高到 85% 以上，然而该战略对降低结核病的发病率的影响并不明显 [3]。在 20 世 纪早期，糖尿病和肺结核曾引起广泛关注，但是随着治疗效果较好的药物相继被发现，两者逐渐被人遗忘。近十年来随着全球糖尿病患者的增多，糖尿病 和肺结核患者之间的联系再次受到关注，尤其是发 展中国家糖尿病和肺结核的发病率将同步增长，迫 使我们重新重视这个问题。糖尿病患者的病理生理学特征 (低 γ- 干扰素水平、肺微血管病变、肾功能 衰竭和微量营养素缺乏) 不仅增加罹患肺结核的风险而且也导致结核病治疗效果欠佳，对合并糖尿病 导致疗效不确定的肺结核患者进行干预、增加治愈 率是迫在眉睫。
1 糖尿病对肺结核流行的影响
研究表明，全球 5%~30% 的肺结核患者同时罹患糖尿病 [4-9]。我国两病并发率为 16%~24%[10]。从 20 世纪 30 年代起的研究证实，糖尿病患者肺结核 的发病率是非糖尿病患者的 3~4 倍 [11-16]。也有研究 表明，合并糖尿病患者耐药结核的发病率是非糖尿 病患者的 3.5 倍 [17]。有研究又进一步发现年轻的糖尿病患者结核病的发病率更高，意味着相似的糖尿病患病率在发展中国家对结核流行的影响更大 [18]。 对个人来讲，感染人免疫缺陷病毒 (HIV) 可能是结核发病的最危险因素，但就整个人类而言糖尿病对肺结核发病的影响更重大。例如，印度的研究表明糖尿病引起的肺结核发病占14.8%而HIV 仅占3.4%[19]。2 型糖尿病 (T2DM) 较常见，但研究表明，1 型糖尿病 (T1DM) 引起肺结核的发病率是 T2DM 的 3~5 倍 [20]，这可能是与T1DM 病程长，血糖 控制差有关。肺结核患者合并T2DM具有隐匿性， 不容易被发现，因而需要常规血糖及糖化血红蛋白 (HbA1c) 检查。全世界糖尿病发病率增长将带动肺结核发病率的增长，在发展中国家尤为明显。糖尿病与肺结核并发的顺序为糖尿病先于肺结核占 70%~85%，其次为同时发现，或肺结核先于糖尿病。
2 糖尿病合并肺结核的遗传易感性和发病机制
人白细胞抗原(HLA)在结核病的发病中可能起重要作用。HLAⅡ类基因分子在结合了结核分 枝杆菌的致病性肽后将其递呈给 CD4 T 细胞，触发了由它介导的迟发型超敏反应。有研究提示 HLADRBI*09基因与肺结核合并T1DM有较高的相关性，HLA-A2、HLA-B15、DR3、DR6 和与肺结核合并 T1DM 的预后有较强的相关关系，DRBI*09 基因在肺结核合并 T2DM 的发病中起一定作用。细胞免疫在糖尿病和肺结核的发生、发展中起着重要作用，尽管 T 淋巴细胞介导的免疫增强和细胞毒作用对结核分枝杆菌的繁殖或扩散有抑制和破坏作用，但它同时也可损伤正常胰岛组织和肺组织，这也是糖尿病易继发肺结核的重要原因之一。糖尿病患者代谢紊乱、营养不良、免疫功能损害是易并发肺结核的主要原因。有研究表明，糖尿病、糖尿病合并肺结核及肺结核患者外周血 CD8 细胞均明显高于正常人，CD8 细胞的升高，其细胞毒作用再结合白介素 (IL)-1 可直接导致胰岛细胞的损伤，在 T1DM 的发生发展中起 重要作用 ；作用于肺靶器官时，联合结核分枝杆菌的索状因子 (cord factor)，直接破坏肺组织，导致干酪样坏死及空洞形成。糖尿病患者肺泡巨噬细胞 HLA- Ⅱ类抗原 mRNA 的表达降低，导致巨噬细胞 HLA- Ⅱ类抗原表达减少，从而导致巨噬细胞识别和递呈能力下降是引起糖尿病患者好发肺结核的又一原因 [26]。
3 糖尿病对肺结核临床表现的影响
研究表明 ：(1) 初治或复治肺结核患者糖尿病的患病率并无明显不同 [15]。(2)糖尿病患者和非糖尿病患者合并结核发病的性别无明显差异 [27]。(3) 糖尿病血糖控制良好者并不影响肺结核的临床表现，控制不良者常起病较重，较急，咳嗽、咳痰、发热，盗汗乏力，痰血等症状较严重，病情进展迅速，可短期内出现渗出、浸润，结核病变容易液化坏死，可很快 形成空洞造成病菌播散。(4)糖尿病患者肺外结核的发病率要低于非糖尿病患者 [28-29]。 肺结核合并糖尿病患者 X 线胸片及胸 CT多呈大片状密度增高影，呈浸润型改变，范围广，常侵犯多个肺野、干酪改变多见、排菌量高，播散明显，易形成空洞，且以无壁空洞多见，传染性强，常易与肺炎、肺化脓症表现混淆，时有团块状改变与肺癌不易区别，这与糖尿病合并肺结核易形成干酪样病灶有关。
4 有必要在糖尿病和肺结核患者间进行双向筛选
4.1 在糖尿病人群中筛选肺结核患者 糖尿病合并肺结核的发病率非常高，在糖尿病患者尤其是血糖控制欠佳患者中，筛选有助于发现肺结核患者，肺结核患者中筛选发现糖尿病的患病率 1.9%~35.0%，在肺结核患者中筛选糖尿病可避免因遗漏糖尿病而造成肺结核患者治疗效果欠佳。患者在结核的治疗过程中会出现短暂的应激性高血糖导致过诊糖尿病，因此选择合适的筛查时机非常重要。
4.2 在肺结核人群中筛选糖尿病患者 2011年9 月，世界卫生组织 (WHO)、全球抗击肺结核联盟、 世界糖尿病基金会、国际防痨和肺部疾病联合会与中国疾控中心合作在6所结核病医院筛查了超过 9000 例结核病患者，发现 13% 的结核病患者同时患有糖尿病，其中 10% 的患者在此前知晓自己患有糖尿病，而 3% 的患者并不知情。上述研究结论推广 至全国，可以估算出，我国大约 3 万例结核病患者并 不了解自己同时患有糖尿病。因而，在肺结核患者中进行空腹和餐后 2 h 血糖及 HbA1c 的筛查将有助于发现隐匿的糖尿病，也能提高结核病的治愈率。
5 联合治疗糖尿病和肺结核
5.1 肺结核合并糖尿病患者糖尿病的治疗 许多降糖药都可以应用。最重要的是促进胰岛素分泌的磺脲类和米格列奈、二甲双胍、噻唑烷二酮类 (TZD) 和胰岛素。磺脲类及TZD通过肝脏的细胞色素P450系列酶在肝脏代谢。利福平是 P450 酶的诱导剂一些降糖药与利福平同时使用时血浆浓度明显降低，异烟肼是一些酶的抑制剂，严重影响这些与 CYP2C9 酶代谢有关的磺脲类药物的血药浓度，然而一般而言利福平的诱导作用强于异烟肼的抑制作 用，一般利福平和异烟肼联合应用能降低降糖药的血浆浓度 [30-32]。异烟肼和利福平对胰岛素代谢的影响目前还不清楚。胰岛素可能是在肝脏中通过胰岛 素降解酶 (IDE) 水解连接 A 和 B 链的二硫键进行降 解。其他一些药物如吡嗪酰胺(PZA)和EMB与降糖药之间的相互影响也尚未明确，但是氟喹诺酮类 尤其是加替沙星会引起糖代谢紊乱。 综上，开始或停止给予接受口服降糖药的肺结 核合并糖尿病患者利福平治疗时都应监测血糖。应 用利福平 1 周后其对降糖药物代谢酶的诱导作用完全显现，停药 2 周后消失。二甲双胍代谢不受利福 平的影响，可能是较好的替代药物，但是缺点是与其 他抗结核药物联用30%的患者会感到胃肠道不适 降低治疗依从性和效果 [33]。 总之，利福平降低磺脲类和 TZD 的血药浓度， 影响血糖控制，胰岛素注射不方便限制了使用，二甲双胍可能是比较理想的肺结核合并糖尿病的降糖药物，但尚须进一步证实。
5.2 肺结核合并糖尿病患者结核病的治疗 同样采用 WHO 推荐的标准治疗方案，利福平是治疗的基石。多数指南建议体重＜ 50 kg 的患者给予利福平 450 mg/d，≥ 50 kg 患者 600 mg/d。根据糖尿病患 者的体重调整药物剂量，尤其是治疗的后期，由于患 者的体重有可能增加，需注意调整。降糖药物不影响抗结核药物的血药浓度。另一个重要问题是糖尿病是否影响肺结核的治疗结果。在胰岛素用于 T1DM 之前的年代，许多合并肺结核的患者死亡，随着 1922 年胰岛素应用于临床，尽管血糖控制欠佳的糖尿病患者合并活动性肺结核治疗难度仍然较大，但局面已完全扭转。最近的研究显示，经过 2 个月的治疗后糖尿病与非糖尿 病患者的痰菌阴转时间差异无统计学意义 [34]。但也有研究表明，合并糖尿病的肺结核治疗失败率及病死率都较高 [35]，因而必须加强肺结核患者糖尿病的筛查，严格控制血糖，加强血糖监测。也有学者发现合并糖尿病的肺结核患者适当延长疗程能降低复发率 [36]。由于缺乏高质量前瞻性随机对照开放多中心临床试验的数据，所以糖尿病对不同类型肺结核治疗方案的影响有待进一步研究。
总之，糖尿病合并肺结核的诊治任重而道远。目前仍有许多问题亟待解决，例如 ：(1) 糖尿病病程和血糖控制情况对肺结核发生的影响。(2)其他结核病危险因素与糖尿病的相互作用。(3)糖尿病对不同类型结核的影响，包括肺外结核。(4) 糖尿病和结核耐药之间的关系等。我们在不断探究的同时重视合并糖尿病肺结核患者的早期发现，早期诊断和规范治疗将有助于降低肺结核的发病率，对全球结核病的控制做出重要贡献。
参考文献：见原文。
